האטימולוגיה לא הובררה. יש שסברו שמדובר בטעות סופר בנוסח התנ"ך, וכי הסופר התכוון לכתוב אפס.[1] במגילת ישעיהו מקומראן המילה הושמטה, כנראה משום שלא הובנה. בתה"ש תרגמו: ἐκ γῆς ("מארץ"), אולי גרסו: "מארע" ופירשו ע"ד הארמית.
יש שקישרו לפסוק: ”בֵּיצֵי צִפְעוֹנִי בִּקֵּעוּ וְקוּרֵי עַכָּבִישׁ יֶאֱרֹגוּ הָאֹכֵל מִבֵּיצֵיהֶם יָמוּת וְהַזּוּרֶה תִּבָּקַע אֶפְעֶה“ (ישעיהו נט, פסוק ה) שמקובל לפרש במשמעות: סוג נחש, בהקבלה ל"צפעוני", אבל ניתן להתפרש גם במשמעות של שוא, מאום, ע"פ התקבולת לקורי עכביש, וכעין ההופעה במגילת ההודיות מקומראן: "למזורות יבקעו אפעה ושוא בהתרומם גליהם" (1QHa טור י שורה 29-30). מצד שני, יש שפירשו גם את המילה "אָפַע" במשמעות: ארס נחש, ראו להלן.
מספר חוקרים הציעו לגזור את המילה משורש פ־ע־י בתוספת אל"ף תחילית ובהשמטת עיצור השורש השלישי. וכעין זה פירשו חלק מפרשני ימי הביניים, ראו להלן.
רש"י: "ופעלכם מאפע – אינכם אלא פועים ומרימים קול להטעות בדברי כזב".
רד"ק: "מאפע – כמו מאפס, כי הסמ״ך עי״ן באחת מאלפא ביתא אשר במאתים ועשרים ואחד שערים. ורבי אחי רבי משה ז״ל פי׳ כמו אפעה, כלומר פעליכם כמעשה הנחשים הממיתים לדבקיהם."
שד"ל: "מאפע – כמו מאפס, כי מצאנו עי״ן באה תחת צד״י .. וצד״י וסמ״ך מתחלפות .. והצד״י בעברית מתחלפת בארמית בעי״ן. ולדעת בני בכורי ז״ל עיקר המלה אפע והוא מורה נשימה כחבריו נָשַף ושאף והמלות המורות על הנשימה הושאלו להורות מה שאין בו ממש כמו רוח והבל."
